Инфекция ВПЧ, а не инфекции ВЭБ или ВГЧ-8, связана с опухолями слюнных желёз.

Майя Хюнс, ^1 * Георг Симм, ¹ Андреас Эрберсдоблер, ¹ Аннет Цимпфер ^{1 , 2}

¹ Институт Патологии при Ростокском Университете, Штремпельштрассе 14, 18055, Росток, Германия

² Институт Патологии при Медицинском Центре Йенского Университета, Цигельмюленвег 1, 07743, Йена, Германия

^* Майя Хюнс: E-mail: maja.huehns@med.uni-rostock.de

Научный издатель: Моника Кантиль

Benign and malignant salivary gland tumours are clinically heterogeneous and show different histology. Little is known about the role of human herpes virus 8 (HHV-8), Epstein-Barr virus (EBV), and human papillomavirus (HPV) infection in salivary gland neoplasms. We investigated the presence of the three viruses in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue samples in a cohort of 200 different salivary gland tumours. We performed EBV-LMP-1 and HHV-8 and p16 immunohistochemistry, a specific chip based hybridization assay for detection and typing of HPV and a chromogenic in situ hybridization for EBV analysis. Only one case, a polymorphic low-grade carcinoma, showed HHV-8 expression and one lymphoepithelial carcinoma was infected by EBV. In 17 cases (9%) moderate or strong nuclear and cytoplasmic p16 expression was detected. The HPV type was investigated in all of these cases and additionally in 8 Warthin’s tumours. In 19 cases HPV type 16 was detected, mostly in Warthin’s tumour, adenoid cystic carcinoma, and adenocarcinoma NOS. We concluded that HHV-8 infection and EBV infection are not associated with salivary gland cancer, but HPV infection may play a role in these tumour entities.

Доброкачественные и злокачественные опухоли слюнных желёз относятся к редким опухолям головы и шеи. Чаще всего встречаются доброкачественные опухоли, в то время как злокачественные опухоли встречаются в 20% случаев [1]. Большинство случаев заболевания наблюдается на шестой декаде у обоих полов [2]. Опухоли слюнных желёз демонстрируют широкий диапазон фенотипической, биологической и клинической гетерогенности [3]. Они возникают в малых и больших слюнных железах, 80% опухолей больших слюнных желёз образуются в околоушных слюнных железах, меньше половины из которых являются злокачественными [3].

Такие вирусы, как вирус папилломы человека (ВПЧ) [4] и различные вирусы герпеса человека, как вирус герпеса человека-4/вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) [5], цитомегаловирус (ЦМВ) [6] и вирус герпеса человека 8 (ВГЧ-8) [7] могут являться инициирующими факторами новообразований в области головы и шеи. Однако роль вирусов в развитии опухолей слюнных желёз всё ещё является предметом обсуждений.

Цель настоящего исследования заключалась в определении распространённости различных патогенных факторов как ВГЧ-8, ВЭБ и ВПЧ у пациентов с опухолями слюнных желёз. Роль данных трёх патогенных факторов была проанализирована посредством иммуногистохимического исследования, особого гибридизационного анализа с использованием чипов  или хромогенной гибридизация in situ.

 

2.1. Пациенты

В исследование были включено  200 пациентов с опухолями слюнных желёз, которым был поставлен диагноз в период с 1990 по 2014 год (Таблица 1). Среди них было 93 злокачественные опухоли и 107 доброкачественных опухолей различных форм (Таблица 2). Зафиксированные в формалине и залитые парафином образцы были взяты из архива Института Патологии Ростокского Медицинского Университета.

Таблица 1 Характеристика пациентов с опухолями слюнных желёз.

Клинические характеристики	n = 200
Средний возраст, лет	59.9
Диапазон	11–95
Пол:
Мужской пол	107 (53.5%)
Женский пол	93 (46.5%)
Локализация опухоли
Околоушная слюнная железа	175 (87.5%)
Левая сторона	84 (48%)
Правая сторона	69 (39.5%)
Поднижнечелюстная слюнная железа	14 (7%)
Левая сторона	7 (3.5%)
Правая сторона	7 (3.5%)
Малые слюнные железы	11 (5.5%)
Стадия на момент обследования (злокачественная):
I	36 (38.7%)
II	18 (19.4%)
III	20 (21.5%)
IV	17 (18.3%)
Неопределимая стадия	2 (2.2%)

 

Table 2

Характеристики злокачественных и доброкачественных опухолей (n = 200).

 

	Тип опухоли	Количество случаев	Частота в %
Злокачественная	Мукоэпидермоидная карцинома	17	18.3
	Аденоидокистозная карцинома	16	17.2
	Аденокарцинома NOS	10	10.8
	Карцинома слюнного протока	9	9.7
	Ацинус-клеточная карцинома	7	7.5
	Аденоидная базально-клеточная карцинома	5	5.4
	Плоскоклеточная карцинома	5	5.4
	Не ороговевшая плоскоклеточная карцинома	4	4.3
	Ороговевшая плоскоклеточная карцинома	4	4.3
	Онкоцитарная карцинома	2	2.2
	Лимфоэпителиальная карцинома	2	2.2
	Микропапиллярная карцинома	2	2.2
	Миоэпителиальная карцинома	5	5.4
	Псевдосаркоматоидная карцинома	1	1.1
	Высокодифференцированная полиморфная карцинома	1	1.1
	Недифференцированная карцинома	1	1.1
	Цитоденокарцинома	1	1.1
	Злокачественная меланома	1	1.1
Доброкачественная	Цистаденолимфома (опухоль Уортина)	46	43
	Плеоморфная аденома	33	30.8
	Базально-клетоная аденома	15	14.0
	Онкоцитома	7	6.5
	Миоэпителиома	3	2.9
	Цистаденома	2	1.9
	Аденолимфома	1	0.9

Без дополнительных уточнений

Исследование проводилось с одобрения внутренней экспертной комиссии, личные данные пациентов были скрыты в соответствии с немецким законодательством об информационной безопасности.

2.2. Клинические данные

Клинические данные были получены из медицинских карт Системы Регистрации Онкобольных Ростокского университета. Все данные анонимны и включали в себя пол, возраст на момент постановки диагноза и стадию (Таблицы 1 и 2).

2.3. Конструирование тканевых мультиблоков (ТМБ) (TMA)

С целью конструирования тканевых мультиблоков использовались предметные стёкла, окрашенные гемотаксилином и эозином (Г&Э), из каждого блока для определения опытным патологоморфологом репрезентативных опухолевых и нормальных областей. Забор цилиндрических столбиков тканей диаметром 1мм производится пункционно из пробного блока и переносятся в парафиновый блок [8] при помощи высокоточного инструмента (Beecher Instruments, Силвер-Спринг, Мэриленд, США). Подготовлены были три цилиндрических столбика с опухолевыми тканями и один цилиндрический столбик с нормальной тканью из каждой пробы. В общей сложности было сконструировано 10 разных тканевых мультиблоков со злокачественными и доброкачественными пробами.

2.4. Иммуногистохимическое исследование

Секции толщиной четыре микрометра были перенесены на стёкла с клеящим покрытием и окрашены гематоксилином и эозином (Instrumedics Inc, Хакенсак, Нью-Джерси, США) для конструирования каждого тканевого мультиблока. Дальнейший анализ проводился только в случаях наличия не менее 10% опухолевых тканей.

Иммуногистохимическое окрашивание производилось посредством автоматического окрашивания (EnVision FLEX, High pH, (Link), DAKO, Гамбург, Германия) согласно стандарту изготовителя первичными антителами к Цитокератину AE1/AE3 (мышиное моноклональное антитело, справочный номер: C1702C01, титр 1 : 500, DCS, Гамбург, Германия), латентному мембранному белку-1 вируса Эпштейна-Барра (ЛМБ-1) (мышиное моноклональное антитело, клоны CS.1–4, “готовый к использованию,” Dako, Гамбург, Германия), ВГЧ-8 (мышиное моноклональное антитело, 1 : 50, справочный номер 6011336, Leica, Вецлар, Германия), и p16 (мышиное моноклональное антитело, clone G175-405, 1 : 20, BD Biosciences, Гейдельберг, Германия).

Иммуногистохимическое исследование с моноклинальными антителами к цитокератину AE1/AE3 производилось как положительный контроль изучаемых тканей и продемонстрировало способность архивного материала к окрашиванию.

В случае с ЛМБ-1 Эпштейна-Барра наличие однозначного мембранного и цитоплазматического окрашивания >2% опухолевых клеток считалось положительным (окрашиванием). В случае ВГЧ-8 проявление иммунореактивности в ядрах >2% опухолевых клеток считалось положительным (окрашиванием). Положительным (окрашиванием) в случае p16 считалась степень окрашивания цитоплазмы и ядер от умеренного до сильного. Опытный патоморфолог визуально определял интенсивность окрашивания как отрицательную, слабую, умеренную и сильную. Слабое и неоднородное окрашивание на p16 оценивалось как отрицательное.

Для следующих положительных контролей использовались (опухолевые) ткани с известной экспрессией маркеров: ВГЧ-8: саркома Капоши у пациента со СПИДом; ЛМБ-1 Эпштейна-Барра: миндалина с доказанным инфекционным мононуклеозом (ВЭБ положительная); EBER-CISH (кодированная вирусом Эпштейн-Барра РНК -Хромогенная In Situ Гибридизация): миндалина с доказанным инфекционным мононуклеозом (ВЭБ положительная); p16: карцинома миндалины с доказанным наличием ВПЧ-инфекции.

В экспериментах с положительными контролями первичные антитела не использовались.

2.5. Обнаружение ВЭБ

С целью обнаружения транскриптов кодированных ВЭБ РНК (EBER) при использовании метода хромогенной in situ гибридизации производилось окрашивание депарафинированных тканевых срезов толщиной 4 микрометра (μm), расположенных на предметных стёклах с клеящим покрытием согласно инструкциям производителя (ZytoVision, Бремерхафен, Германия). Стёкла обрабатывались раствором пепсина в течение 10 минут, инкубировались с меченной биотином (ZytoFast) ВЭБ пробой в течение 60 минут при температуре 55°C, далее инкубировались со стрептавидином-AP (щёлочная фосфотаза) в течение 30 минут при температуре 37°C, окрашивание осуществлялось при помощи NBT/BZIP (Нитросинего тетразолия/базовой лейциновой застёжки-молнии) в течение 40 минут максимум при температуре 37°C. Клетки, ядра которых окрасились, оценивались как положительные. В каждую серию были включены положительные и отрицательные контроли.

2.6. Идентификация Типов ВПЧ

С целью молекулярного анализа ВПЧ были отобраны случаи опухолей с умеренной или сильной цитоплазматической и ядерной экспрессией p16 и дополнительно 8 случаев опухолей Уортина. ДНК опухолей были извлечены из зафиксированных в формалине и залитых парафином срезов тканей 25 опухолей слюнных желёз посредством системы ReliaPrep FFPE gDNA Miniprep (Promega, Мангейм, Германия) согласно инструкции производителя. С целью идентификации типов ВПЧ применялся 3.5 LCD-Array Kit (Chipron, берлин, Германия) согласно инструкции производителя. Вкратце, реакции ПЦР осуществлялись при помощи предоставленных смесей праймеров My11/09 (размер 450 bp) и “125” (размер 125 bp) и анализировались посредством электрофореза в агарозном геле. Оба ПЦР результата были смешаны и гибридизированы на 3.5 LCD предметном чипе. В дальнейшем предметный чип сканируется аппаратом Slide Reader Scanner и оценивается при помощи программного обеспечения Slide Reader Software (Chipron, Берлин, Германия).

3.1. Характеристики Пациентов и Опухолей

Мы проанализировали 200 пациентов со злокачественными и доброкачественными опухолями слюнных желёз, которым был поставлен диагноз в период с 1990 по 2014 год (Таблица 1). Средний возраст пациентов составлял 58.9 лет (диапазон 11-95 лет), 107 пациентов мужского пола (53.5%), и 93 пациента женского пола (46.5%). В исследование были включены опухоли разных типов; наиболее распространёнными типами среди злокачественных опухолей оказались мукоэпидермоидная опухоль (18.3%), аденокистозная карцинома (17.2%) и аденокарцинома NOS (Без Дополнительных Уточнений) (10.8%), а среди доброкачественных опухолей – опухоль Уортина (43%) и плеоморфная аденома (33%).

3.2. Морфологическая оценка Образцов

190/200 (95%) образцов содержали >10% опухолевых тканей. В десяти случаях (5%) было недостаточно опухолевой ткани, поэтому они были исключены из исследования.

3.3. Экспрессия и обнаружение ВГЧ-8, ВЭБ и ВПЧ посредством имунногистохимического исследования.

Положительная реакция с AE1/AE3 отмечена в 183/190 (96.3%) случаях, что свидетельствует об эпителиальном происхождении большинства опухолей и о том, что они подходят для дальнейших исследований (Рисунок 1(a)).

Рисунок 1

Признаки патогенов в разных опухолях слюнных желёз. (a–d) Экспрессия при имунногистохимическом исследовании, (экспрессия маркера) (a) AE1/AE3 (увеличение в 10 раз, в прямоугольнике справа сверху – в 20 раз) в аденокарциноме NOS (Без Дополнительных Уточнений) (b) ВГЧ-8 (увеличение в 20 раз) в высокодифференцированной полиморфной карциноме; (c) латентный мембранный белок-1 вируса Эпштейна-Барра (ЛМБ-1) (увеличение в 20 раз) в лимфоэпителиальной карциноме; и (d) экспрессия p16 expression (увеличение в 10 раз, в прямоугольнике справа сверху – в 20 раз) в аденоиднокистозной карциноме. (e) Лимфоэпителиальная карцинома с экспрессией кодированная вирусом Эпштейн-Барра РНК (увеличение в 10 раз) (f) Аденоиднокистозная карцинома с ВПЧ типа 16, обнаруженная при помощи Chipron LCD array (LCD массива Chipron).

Лишь один случай высокодифференцированной полиморфной карциномы с экспрессией ВГЧ-8 в ядре (Figure 1(b)).

В небольшой субфракции, включающей всего 4 случая, наблюдалась экспрессия латентного мембранного белка-1 вируса Эпштейна-Барра и всего в одном случае лимфоэпителиальной карциномы наблюдался положительный результат при анализе EBER-CISH (кодированная вирусом Эпштейн-Барра РНК -Хромогенная In Situ Гибридизация) (Рисунки 1(c) and 1(e)).

Умеренная или сильная ядерная и мембранная экспрессия p16 наблюдалась в 17/190 (9%) случаях (Figure 1(d)). Наиболее распространённым типом опухоли с положительной ядерной экспрессией оказалась аденокистозная карцинома, затем следовали аденокарцинома и аценус-клеточная карцинома.

3.4. Выявление ВПЧ

Работы по выявлению типов ВПЧ производились во всех 17 случаях с положительной ядерной экспрессией p16, и в 8 случаях опухоли Уортина.

В 19/25 случаях (76%) тип ВПЧ был классифицирован (Таблица 3); в 6 случаях результат был отрицательным или ДНК нельзя было амплифицировать. Во всех 19 случаях с положительным результатом был обнаружен ВПЧ типа 16 (Рисунок 1(f)) в различных типах опухолей (Таблица 4), преимущественно в злокачественных опухолях  (12/25) в сравнении с доброкачественными опухолями (7/25).

Таблица 3

Экспрессия и обнаружение ВПЧ, ВЭБ и ВГЧ-8 в опухолях слюнных желёз посредством иммуногистохимического исследования, Хромогенной In Situ Гибридизации и технологии чипов.

 

	n	Положительный результат	Распределение случаев со злокачественной опухолью	Распределение случаев с доброкачественной опухолью	Отрицательный результат	Оценка отсутствует
ВГЧ-8	190	1 (0.5%)	1	0	187 (98.4%)	2 (1.1%)
ВЭБ-ЛМБ-1	190	4 (2.1%)	3	1	183 (96.3%)	3 (1.6%)
Кодированная вирусом Эпштейн-Барра РНК -Хромогенная In Situ Гидридизация

(EBER-CISH)

190

1 (0.5%)

1

0

187 (98.4%)

2 (1.1%)

p16

190

17 (9%)

14

3

159 (83.5%)

14 (7.5%)

ВПЧ (чип)

25^∗

19 (76%)

12

7

1 (4%)

5 (20%)

 

 

 

^∗ Случаи с сильной ядерной экспрессией p16 и опухоли Уортина; ВГЧ-8, вирус герпеса человека 8; ВЭБ-ЛМБ-1, латентный мембранный белок-1 вируса Эпштейна-Барра; EBER-CISH, Кодированная вирусом Эпштейн-Барра РНК -Хромогенная In Situ Гидридизация

; p16, ингибитор циклинзависимой киназы 2A; ВПЧ, вирус папилломы человека.

 

Таблица 4

Распределение случаев с наличием ВПЧ типа 16 в опухолях слюнных желёз (n = 19).

	Положительный результат
Аденокистозная карцинома	4
Аденокарцинома NOS	3
Инвазивная протоковая карцинома	1
Ацинус-клеточная карцинома	2
Аденоидная базально-клеточная карцинома	2
Опухоль Уортина	6
Плеоморфная аленокарцинома	1

 

 

Связь вирусов с опухолями слюнных желёз обращает на себя всё больше внимания. Роль ВЭБ в развитии лимфоэпителиальных карцином (ЛЭК), носоглоточные карциномы и доброкачественные опухоли Уортина упоминается в нескольких исследованиях [9, 10]. Наша работа посвящена исследованию различных опухолей слюнных желёз, включающих 46 случаев опухоли Уортина и два случая ЛЭК. ВЭБ был обнаружен только в одном случае ЛЭК (Figures 1(c) and 1(e)). ЛЭК представляет собой редкий случай злокачественной опухоли, и лишь два случая с наличием инфекции ВЭБ описаны в литературе. ЛЭК чаще всего поражает население Восточной Азии, в западных странах встречается редко (обзор в [11]). Однако насчёт связи инфекции ВЭБ и ЛЭК существует множество противоречивых данных. В некоторых исследованиях анализ давал отрицательный результат [12–17], в то время как авторы других работ связь обнаруживали [11, 18–20]. На основе наших данных всего о двух случаях мы не можем с уверенностью утверждать наличие связи ВЭБ и ЛЭК. Присутствие ВЭБ в опухоли Уортина было описано в нескольких случаях с соотношением около 20% [9, 21, 22]. В исследованных нами опухолях данного типа ВЭБ обнаружен не был. Настоящие результаты указывают на то, что инфицирование ВЭБ не играет решающей роли в развитии новообразований в слюнных железах.

Известно, что ВГЧ-8, который поражает только человека, связан с различными злокачественными новообразованиям, включающими в себя саркому Капоши, болезнь Кастлемена, первичную выпотную лимфому [23–26]. Несмотря на это, его роль в развитии опухолей слюнных желёз остаётся неясной. Кулсманн и др. сообщили, что ВГЧ-8 не проявляет существенный тропизм к эпителиальной ткани слюнных желёз у иммунокомпетентных пациентов [27]. Однако они обнаружили ВГЧ-8 в двусторонней MALT – лимфоме (лимфома мукоза-ассоциированной лимфоидной ткани) в околоушной слюнной железе у серопозитивной к ВГЧ-8 пациентки женского пола с синдромом Шёгрена [27]. В других докладах сообщается, что ВГЧ-8 редко встречается в слюне здоровых людей, но обнаруживался у пациентов с саркомой Капоши [28, 29]. Кулсманн и др. сделали вывод, что скрытая инфекция слюнных желёз у пациентов из областей с низким уровнем распространения саркомы Капоши является редким явлением [27]. В отличие от  этого, в исследованиях греческих авторов ВГЧ-8 обнаружился в 44% случаях опухолей Уортина [7]. Результаты наших исследований отличаются от исследований греческих авторов, так как мы не обнаружили ВГЧ-8 ни у одного пациента с опухолью Уортина, вирус был найден лишь у одного пациента с аденосаркомой NOS.

 

p16 является ингибитором циклинзависимых киназ CDK4 и CDK6, инициирующий негативный регулятор клеточного цикла белок ретинобластомы (pRB). Данный белок в свою очередь снижает экспрессию p16. Онкоген E7 вируса папилломы человека вмешивается в деятельность pRB и деактивирует белок, что приводит к сверхэкспрессии p16 [30]. Наши результаты говорят о ядерной экспрессии суррогатного маркера p16 в 17/190 случаев (9%). Несмотря на это, p16 не является специфическим маркером для обнаружения ВПЧ [31],  и его ценность в обнаружении инфекции ВПЧ до сих пор остаётся под вопросом [32]. На основании роли p16 в клеточном цикле мы выбрали только два случая с сильной ядерной экспрессией p16 для дальнейшего типирования ВПЧ посредством анализа ДНК. ВПЧ был обнаружен в 19 случаях из всех исследованных. В нескольких исследованиях прослеживалась связь инфекции ВПЧ, в основном типов 16 и 18, с развитием опухолей слюнных желёз. У 36% пациентов из Америки с мукоэпидермоидной карциномой был обнаружен ВПЧ преимущественно типа 16, реже типа 18 или типов 16 и 18 одновременно [33]. В двух других исследованиях были показаны аналогичные результаты в отношении опухолей слюнных желёз. Хафед и др. обнаружили наличие ВПЧ 16 и/или 18 типа в 23.5% случаев [34], в то время как Лин и др. – в 35.8% случаев [9]. В отличие от этого, в других исследованиях случаев опухолей Уортина ВПЧ обнаружен не был [32, 35]. Среди исследованных нами случаев сарком слюнных желёз обнаружены 6 опухолей Уортина с наличием ВПЧ типа 16, после предварительной отборки на основании экспрессии p16, 13.3% от всех исследованных случаев опухолей Уортина. Большинство случаев с ВПЧ положительным результатом пришлись на такие злокачественные опухоли слюнных желёз как аденокистозная карцинома и аденокарцинома NOS, в меньшей степени на ацинус-клеточную карциному, карциному слюнного протока и аденоидную базально-клеточную карциному. Недавние исследования злокачественных опухолей также показали противоречивые результаты. Некоторые исследования 100 и более случаев новообразований слюнных желёз не выявили ни одного случая с наличием ВПЧ [32, 35–37]. Напротив, другие исследования выявили в данных типах опухолей наличие ВПЧ [9, 33, 34].

Помимо курения и употребления алкоголя, ВПЧ является ещё одним фактором риска развития плоскоклеточных опухолей в голове и шее [38]. Типы ВПЧ с высоким уровнем риска (hr), преимущественно тип 16, часто обнаруживаются в карциноме ротоглотки, в основном в тонзиллярной карциноме и карциноме корня языка [38, 39]. Недавние успехи в изучении индуцированных ВПЧ предопухолевых поражений тканей шейки матки выявили, что различные формы протекания ВПЧ инфекции (то есть, вирусная персистентная, транзиторная или скрытая инфекция, продуктивная или пермиссивная инфекция) может преобразоваться в “трансформирующую инфекцию”, а может и не преобразоваться, с риском формирования плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени и последующим инвазивным новообразованием [40]. Данные говорят о том, что лишь малая часть инфекций ВПЧ становится “трансформирующими инфекциями”, характеризующимися изменённой экспрессией генов, в частности 2 вирусных генов E6 и E7 (как указано выше) [40]. Среди всех типов ВПЧ высокого риска тип 16 наиболее опасен, и при отсутствии лечения, скорее всего, приведёт к развитию опухоли шейки матки [40, 41]. К сожалению, факторы, определяющие прогрессирование злокачественного процесса остаются до конца не выясненными [40]. Что касается опухолей в голове и шее с наличием ВПЧ высокого риска, особенно ротоглоточных новообразований, данных насчёт развития и прогрессирования “трансформирующих” инфекций ВПЧ высокого риска на сегодня крайне мало [26].

Такие факторы риска как несколько половых партнёров и оральный секс оказались аналогичными тем, которым подвергались пациенты с карциномой шейки матки, связанной с ВПЧ [42, 43]. Последнее исследование показало, что возраст людей, подверженных оральной ВПЧ инфекции находится в диапазоне от 14 до 69 лет [44], что согласуется с выявленными нами ВПЧ-положительными случаями (от 31 до 72 лет). Вследствие растущего количества обнаруженных опухолей слюнных желёз и случаев с положительным ВПЧ типов 16 и 18, в некоторых исследованиях предполагается, что применение двух на данный момент существующих ВПЧ-вакцин для профилактики карциномы шейки матки может снизить количество случаев новообразований слюнных желёз [42,44–46].

Новообразование слюнной железы является редким и гетерогенным заболеванием. Данные опухоли, как правило, не связаны с инфекциями ВЭБ или ВГЧ-8. Наше исследование показало наличие связи между ядерной сверхэкспрессией p16 и ВПЧ инфекцией высокого риска в новообразованиях слюнных желёз. ВПЧ типа 16 был обнаружен в аденокистозной карциноме, аденокарциноме NOS и опухолях Уортина, и в меньшей степени с ацинус-клеточной карциноме, карциноме слюнных протоков и аденоидной базально-клеточной карциноме. ВПЧ обнаруживается в значительной доле опухолей слюнных желёз и, очевидно, связан с их развитием, но определённо установиться его роль, принимая во внимание последние исследования, всё ещё остаётся невозможным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов связанных с публикацией данной работы.

 

 

 

Список литературы:

1. To V. S., Chan J. Y., Tsang R. K., Wei W. I. Review of salivary gland neoplasms. ISRN Otolaryngology. 2012;2012:6. doi: 10.5402/2012/872982.872982 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

2. Licitra L., Grandi C., Prott F. J., Schornagel J. H., Bruzzi P., Molinari R. Major and minor salivary glands tumours. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2003;45(2):215–225. doi: 10.1016/s1040-8428(02)00005-7. [PubMed] [Cross Ref]

3. Adelstein D. J., Koyfman S. A., El-Naggar A. K., Hanna E. Y. Biology and management of salivary gland cancers. Seminars in Radiation Oncology. 2012;22(3):245–253. doi: 10.1016/j.semradonc.2012.03.009. [PubMed] [Cross Ref]

4. Boland J. M., McPhail E. D., García J. J., Lewis J. E., Schembri-Wismayer D. J. Detection of human papilloma virus and p16 expression in high-grade adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Modern Pathology. 2012;25(4):529–536. doi: 10.1038/modpathol.2011.186. [PubMed] [Cross Ref]

5. Pollock A. M., Toner M., Mcmenamin M., Walker J., Timon C. I. Absence of Epstein-Barr virus encoded RNA and latent membrane protein (LMP1) in salivary gland neoplasms. Journal of Laryngology and Otology. 1999;113(10):906–908. [PubMed]

6. Melnick M., Sedghizadeh P. P., Allen C. M., Jaskoll T. Human cytomegalovirus and mucoepidermoid carcinoma of salivary glands: cell-specific localization of active viral and oncogenic signaling proteins is confirmatory of a causal relationship. Experimental and Molecular Pathology. 2012;92(1):118–125. doi: 10.1016/j.yexmp.2011.10.011. [PubMed] [Cross Ref]

7. Dalpa E., Gourvas V., Baritaki S., et al. High prevalence of human herpes virus 8 (HHV-8) in patients with Warthin’s tumors of the salivary gland. Journal of Clinical Virology. 2008;42(2):182–185. doi: 10.1016/j.jcv.2008.01.015. [PubMed] [Cross Ref]

8. Kononen J., Bubendorf L., Kallioniemi A., et al. Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens. Nature Medicine. 1998;4(7):844–847. doi: 10.1038/nm0798-844. [PubMed] [Cross Ref]

9. Lin F. C.-F., Chen P.-L., Tsao T.-Y., Li C.-R., Jeng K.-C., Tsai S. C.-S. Prevalence of human papillomavirus and Epstein–Barr virus in salivary gland diseases. The Journal of International Medical Research. 2014;42(5):1093–1101. doi: 10.1177/0300060514543041. [PubMed] [Cross Ref]

10. Rytkönen A. E., Hirvikoski P. P., Salo T. A. Lymphoepithelial carcinoma: two case reports and a systematic review of oral and sinonasal cases. Head and Neck Pathology. 2011;5(4):327–334. doi: 10.1007/s12105-011-0278-7. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

11. Terada T. Epstein-Barr virus associated lymphoepithelial carcinoma of the esophagus. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2013;6(3):219–226. [PMC free article] [PubMed]

12. Cerilli L. A., Holst V. A., Brandwein M. S., Stoler M. H., Mills S. E. Sinonasal undifferentiated carcinoma: immunohistochemical profile and lack of EBV association. The American Journal of Surgical Pathology. 2001;25(2):156–163. doi: 10.1097/00000478-200102000-00003. [PubMed] [Cross Ref]

13. Dadmanesh F., Peterse J. L., Sapino A., Fonelli A., Eusebi V. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the breast: lack of evidence of Epstein-Barr virus infection. Histopathology. 2001;38(1):54–61. doi: 10.1046/j.1365-2559.2001.01055.x. [PubMed] [Cross Ref]

14. Ferlicot S., Plantier F., Rethers L., Bui A. D., Wechsler J. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the skin: a report of 3 Epstein-Barr virus (EBV)-negative additional cases. Immunohistochemical study of the stroma reaction. Journal of Cutaneous Pathology. 2000;27(6):306–311. doi: 10.1034/j.1600-0560.2000.027006306.x. [PubMed] [Cross Ref]

15. Kulka J., Kovalszky I., Svastics E., Berta M., Füle T. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the breast: not Epstein-Barr virus-, but human papilloma virus-positive. Human Pathology. 2008;39(2):298–301. doi: 10.1016/j.humpath.2007.08.006. [PubMed] [Cross Ref]

16. Szekely E. Lymphoepithelioma-like cholangiocarcinoma (LELC) not associated with Epstein-Barr virus. The American Journal of Surgical Pathology. 2001;25(11):1464–1466. [PubMed]

17. Tardío J. C., Cristóbal E., Burgos F., Menárguez J. Absence of EBV genome in lymphoepithelioma-like carcinomas of the larynx. Histopathology. 1997;30(2):126–128. doi: 10.1046/j.1365-2559.1997.d01-582.x. [PubMed] [Cross Ref]

18. Kuo T., Hsueh C. Lymphoepithelioma-like salivary gland carcinoma in Taiwan: a clinicopathological study of nine cases demonstrating a strong association with Epstein-Barr virus. Histopathology. 1997;31(1):75–82. doi: 10.1046/j.1365-2559.1997.5830814.x. [PubMed] [Cross Ref]

19. Tsai C.-C., Chen C.-L., Hsu H.-C. Expression of Epstein-Barr virus in carcinomas of major salivary glands: a strong association with lymphoepithelioma-like carcinoma. Human Pathology. 1996;27(3):258–262. doi: 10.1016/s0046-8177(96)90066-0. [PubMed] [Cross Ref]

20. Weiss L. M., Movahed L. A., Butler A. E., et al. Analysis of lymphoepithelioma and lymphoepithelioma-like carcinomas for Epstein-Barr viral genomes by in situ hybridization. The American Journal of Surgical Pathology. 1989;13(8):625–631. doi: 10.1097/00000478-198908000-00001. [PubMed] [Cross Ref]

21. Atula T., Grénman R., Klemi P., Syrjänen S. Human papillomavirus, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 8 and human cytomegalovirus involvement in salivary gland tumours. Oral Oncology. 1998;34(5):391–395. doi: 10.1016/s1368-8375(98)00023-2. [PubMed] [Cross Ref]

22. Santucci M., Gallo O., Calzolari A., Bondi R. Detection of Epstein-Barr viral genome in tumor cells of Warthin’s tumor of parotid gland. American Journal of Clinical Pathology. 1993;100(6):662–665. [PubMed]

23. Casper C. The aetiology and management of Castleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient care. British Journal of Haematology. 2005;129(1):3–17. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.05311.x. [PubMed] [Cross Ref]

24. Quinibi W., Al-Furayh O., Almeshari K., et al. Serologic association of human herpesvirus eight with posttransplant Kaposi’s sarcoma in Saudi Arabia. Transplantation. 1998;65(4):583–585. doi: 10.1097/00007890-199802270-00024. [PubMed] [Cross Ref]

25. Nador R. G., Cesarman E., Chadburn A., et al. Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi’s sarcoma-associated herpes virus. Blood. 1996;88(2):645–656. [PubMed]

26. Rampias T., Sasaki C., Weinberger P., Psyrri A. E6 and E7 gene silencing and transformed phenotype of human papillomavirus 16-positive oropharyngeal cancer cells. Journal of the National Cancer Institute. 2009;101(6):412–423. doi: 10.1093/jnci/djp017. [PubMed] [Cross Ref]

27. Klussmann J. P., Müller A., Wagner M., et al. Human herpesvirus type 8 in salivary gland tumors. Journal of Clinical Virology. 2000;16(3):239–246. doi: 10.1016/s1386-6532(99)00077-3. [PubMed] [Cross Ref]

28. Blackbourn D. J., Lennette E. T., Ambroziak J., Mourich D. V., Levy J. A. Human herpesvirus 8 detection in nasal secretions and saliva. Journal of Infectious Diseases. 1998;177(1):213–216. doi: 10.1086/517356. [PubMed] [Cross Ref]

29. Cattani P., Capuano M., Cerimele F., et al. Human herpesvirus 8 seroprevalence and evaluation of nonsexual transmission routes by detection of DNA in clinical specimens from human immunodeficiency virus-seronegative patients from central and southern Italy, with and without Kaposi’s sarcoma. Journal of Clinical Microbiology. 1999;37(4):1150–1153. [PMC free article] [PubMed]

30. McLaughlin-Drubin M. E., Crum C. P., Münger K. Human papillomavirus E7 oncoprotein induces KDM6A and KDM6B histone demethylase expression and causes epigenetic reprogramming. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011;108(5):2130–2135. doi: 10.1073/pnas.1009933108. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

31. Cantley R. L., Gabrielli E., Montebelli F., Cimbaluk D., Gattuso P., Petruzzelli G. Ancillary studies in determining human papillomavirus status of squamous cell carcinoma of the oropharynx: a review. Pathology Research International. 2011;2011:7. doi: 10.4061/2011/138469.138469 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

32. Skálová A., Kapírková J., Andrle P., Hostička L., Vaneček T. Human papillomaviruses are not involved in the etiopathogenesis of salivary gland tumors. Czecho-Slovak Pathology. 2013;49(2):72–75. [PubMed]

33. Isayeva T., Said-Al-Naief N., Ren Z., Li R., Gnepp D., Brandwein-Gensler M. Salivary mucoepidermoid carcinoma: demonstration of transcriptionally active human papillomavirus 16/18. Head and Neck Pathology. 2013;7(2):135–148. doi: 10.1007/s12105-012-0411-2. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

34. Hafed L., Farag H., Shaker O., El-Rouby D. Is human papilloma virus associated with salivary gland neoplasms? An in situ-hybridization study. Archives of Oral Biology. 2012;57(9):1194–1199. doi: 10.1016/j.archoralbio.2012.03.009. [PubMed] [Cross Ref]

35. Senft E., Lemound J., Stucki-Koch A., Gellrich N., Kreipe H., Hussein K. Expression of cyclin-dependent kinase inhibitor 2A 16, tumour protein 53 and epidermal growth factor receptor in salivary gland carcinomas is not associated with oncogenic virus infection. International Journal of Oral Science. 2015;7(1):18–22. doi: 10.1038/ijos.2014.28. [PubMed] [Cross Ref]

36. Bishop J. A., Yonescu R., Batista D., Yemelyanova A., Ha P. K., Westra W. H. Mucoepidermoid carcinoma does not harbor transcriptionally active high risk human papillomavirus even in the absence of the MAML2 translocation. Head and Neck Pathology. 2014;8(3):298–302. doi: 10.1007/s12105-014-0541-9. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

37. Jour G., West K., Ghali V., Shank D., Ephrem G., Wenig B. M. Differential expression of p16^INK4A and cyclin D1 in benign and malignant salivary gland tumors: a study of 44 cases. Head and Neck Pathology. 2013;7(3):224–231. doi: 10.1007/s12105-012-0417-9. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

38. Herrero R., Castellsagué X., Pawlita M., et al. Human papillomavirus and oral cancer: the international agency for research on cancer multicenter study. Journal of the National Cancer Institute. 2003;95(23):1772–1783. doi: 10.1093/jnci/djg107. [PubMed] [Cross Ref]

39. Klussmann J. P., Weissenborn S. J., Wieland U., et al. Prevalence, distribution, and viral load of human papillomavirus 16 DNA in tonsillar carcinomas. Cancer. 2001;92(11):2875–2884. doi: 10.1002/1097-0142(20011201)92:11<2875::AID-CNCR10130>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Cross Ref]

40. Steenbergen R. D. M., Snijders P. J. F., Heideman D. A. M., Meijer C. J. L. M. Clinical implications of (epi)genetic changes in HPV-induced cervical precancerous lesions. Nature Reviews Cancer. 2014;14(6):395–405. doi: 10.1038/nrc3728. [PubMed] [Cross Ref]

41. Schiffman M., Boyle S., Raine-Bennett T., et al. The role of human papillomavirus genotyping in cervical cancer screening: a large-scale evaluation of the cobas HPV test. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2015;24(9):1304–1310. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-14-1353. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

42. Campisi G., Giovannelli L. Controversies surrounding human papilloma virus infection, head & neck vs oral cancer, implications for prophylaxis and treatment. Head & Neck Oncology. 2009;1, article 8 doi: 10.1186/1758-3284-1-8. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

43. Riechelmann H. Humane papillomaviren bei Kopf-Hals-Karzinomen. Laryngo-Rhino-Otologie. 2010;(89):43–48. [PubMed]

44. Daley E., Dodd V., DeBate R., et al. Prevention of HPV-related oral cancer: assessing dentists’ readiness. Public Health. 2014;128(3):231–238. doi: 10.1016/j.puhe.2013.12.002. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

45. Gillison M. L., Chaturvedi A. K., Lowy D. R. HPV prophylactic vaccines and the potential prevention of noncervical cancers in both men and women. Cancer. 2008;113(10):3036–3046. doi: 10.1002/cncr.23764. [PubMed] [Cross Ref]

46. Ryerson A. B., Peters E. S., Coughlin S. S., et al. Burden of potentially human papillomavirus-associated cancers of the oropharynx and oral cavity in the US, 1998–2003. Cancer. 2008;113(10):2901–2909. doi: 10.1002/cncr.23745. [PubMed] [Cross Ref]