Статья Анны Далтон  и Розалии Гривель, Северная Аделаида, SA 5006,  Австралия «Первичный генитальный вирус простого герпеса при преждевременном дородовом разрыве плодных оболочек на сроке 30 недель».

Первичный генитальный вирус простого герпеса 1-ого типа при преждевременном дородовом разрыве плодных оболочек на сроке 30 недель.

Анна Далтон 1 * и Розалия Гривель 2

1. Служба Медицинской Помощи Женщинам и Новорождённым, Клиника Женского и Детского Здоровья, Северная Аделаида, SA 5006,  Австралия

2. Перинатальное Отделение, Клиника Женского и Детского Здоровья, Северная Аделаида, SA 5006,  Австралия

*Анна Далтон: Email: anna.dalton@health.sa.gov.au

Научный редактор: Ади Вайсбух

Получена 17 Июля  2015; Отредактирована 26 Октября 2015; Принята 2 Ноября 2015.

Copyright © 2015 А. Далтон и Р. Гривель.

Выдержка

Общие сведения. Наличие диссеминированной инфекции, вызванной  вирусом простого герпеса (ВПГ) у новорождённых существенно повышает вероятность заболевания или летального исхода. В современных руководствах рекомендуется прибегнуть к кесареву сечению в третьем триместре во избежание передачи первичного генитального вируса простого герпеса от матери к ребёнку. Однако выжидательная тактика ведения родов недоношенного плода также крайне необходима для снижения вероятности заболевания. Эффективность кесарева сечения спустя 6 часов после разрыва плодных  оболочек с целью снизить вероятность передачи вируса от матери к плоду не доказана.

Клинический случай

Пациентка с проявлением первичного генитального вируса простого герпеса, совпавшем с преждевременным дородовым разрывом плодных оболочек на сроке 30 + 3 недели. После консилиума врачей разных профилей было принято решение не осуществлять срочное кесарево сечение вследствие успешного применения глюкокортикоидных препаратов. Пациентка подверглась пятидневной выжидательной тактике ведения родов, во время которого ей внутривенно вводился ацикловир. Пациентка родила естественным путём плод с диссеминированной инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса.

Вывод

Работа посвящена редкому и мало изученному проявлению инфекции, вызванной первичным вирусом простого герпеса при преждевременном дородовом разрыве плодных оболочек, и проблеме выбора метода лечения пациентов. В работе обсуждается роль внутриутробного мониторинга (мониторинга околоплодных вод) посредством амниоцентеза, способ осуществления родов при 120 часовом периоде после разрыва плодных оболочек, роль выжидательной тактики ведения родов и эффективность ацикловира в снижении распространения вируса простого герпеса с целью избежать заражения новорождённого.

 

Первичная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, в период родов является показанием к кесареву сечению в целях предотвращения вертикального пути передачи вируса от матери к плоду. Однако защитный эффект кесарева сечения на раннем сроке беременности в период времени более 6 часов после преждевременного дородового разрыва плодных оболочек не подтверждён; кроме того неизвестно, влияет ли внутривенное введение ацикловира матери положительно на иммунитет плода. В таких условиях необходимо выбирать между существенным риском заболевания и летального исхода плода вследствие не излеченной внутриутробно инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, и риском заболевания из-за преждевременного рождения. Наилучший способ принятия родов при длительном периоде времени, прошедшем после разрыва плодных оболочек, не выяснен; Кесарево сечение или естественные роды?

Поступила семнадцатилетняя женщина (беременная дважды, рожавшая единожды) с вагинальным отхождением прозрачных выделений в течение последнего часа и нерегулярными сокращениями матки на сроке 30 + 3 недели. Пациентка жаловалась на плохое самочувствие в последнюю неделю, отмечала симптомы похожие на симптомы гриппа и испытывала трудности с мочеиспусканием в последние два дня, вследствие чего принимала мало жидкости. Пациентка также указала на области половых органов, в которых испытывала болевые ощущения, беспокоившие в течение 5 дней и которые ранее у себя никогда не отмечала. Местный врач прописал ей антибиотики, предположив наличие у пациентки инфекцию мочеполовой системы, но не исследовал её половые органы и не провёл анализ мочи. При поступлении в госпиталь у пациентки наблюдалась тахикардия с пульсом 120 ударов в минуту, но с температурой в пределах нормы – 35.6 °C. Исследование брюшной полости показало продольное положение плода с головным предлежанием, высота стояния дна матки составляла 26 см, незначительная болезненность в надлобковой области и ощутимые при пальпации сокращения матки. Осмотр при помощи зеркала в стерильных условиях показал белёсые неглубокие язвенные повреждения на малых половых губах, на входе во влагалище и на шейке матки. Подтвердился разрыв плодной оболочки с наличием прозрачной амниотической жидкости в области заднего свода влагалища, также амниотест с реагентом “нитразин жёлтый” дал положительный результат. Шейка матки удлинённая, направленная к задней стенке влагалища с наружным зевом, как у повторнородящих. У пациентки были взяты мазки с язвенных повреждений для определения наличия вируса методом полимеразной цепной реакции. Результаты электрокардиографии плода оказались обнадёживающими, а результаты ультразвукового исследования подтвердили маловодие с показателем амниотической жидкости 2.6 см. Результаты Допплерографического исследования плода находились в рамках нормы, оценочный вес плода составлял 1537 г. на 24 процентиле по весу, рост симметричный. В медицинской карте пациентки вписана информация о том, что она выкуривала 15 сигарет в день, предыдущие роды прошли вагинально на сроке 34 + 5 недель в 2012 году, новорождённая женского пола с весом 2100 г. Пациентка сообщила об отсутствии у неё в прошлом инфекций, передающихся половым путём; тесты МАНК хламидии/гонорея, тесты на сифилис, Гепатит С, Гепатит B и серологического анализ на ВИЧ дали отрицательный результат. Пациентка и ранее проходила серологический анализ на ВИЧ 1-ого и 2-ого типов в 2013 году, который дал отрицательный результат. У пациентки был один сексуальный партнёр со времени рождения первого ребёнка, и он отрицает наличие у него орального или генитального герпеса.

Пациентка поступила с подозрением на первичную инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса (основываясь на результатах анализа мазков с язвенных повреждений и серологического анализа крови), пациентке назначено внутривенное введение 500 мг. ацикловира три раза в день (доза назначена, исходя из веса), введение бензилпенициллина, эритромицина и нифедипина для приёма орально, курс стероида бетаметазона внутримышечно по 11.4 мг. два раза в 24 часа, внутривенная регидрация с применением обезболивания. Пациентке поставлен катетер во избежание острой задержки мочи. Анализ крови показал, что концентрация белых кровяных телец (лейкоцитов) составляет 14 × 10⁹/Л, и что концентрация С-реактивного белка повышена и составляет 26 мг/Л. В нашем институте нечасто прибегают к амниоцентезу для выявления инфекции у плода в условиях подтверждённого преждевременного дородового разрыва плодных оболочек. ПЦР анализ мазков, взятых с язвенных повреждений вульвы при первичном осмотре, показал наличие ВПГ 1-ого типа, результаты стали известны спустя 24 часы после поступления в госпиталь, результаты посевов мочи оказались отрицательными. Курс введения бензилпенициллина и нифедипина был прекращён спустя 72 часа; курс приёма эритромицина орально и внутривенного введения ацикловира продолжен до родов. Результаты серологического анализа стали доступны спустя 4 дня после госпитализации, которые показали наличие иммуноглобулинов-M к ВПГ 1-ого типа и отсутствие иммуноглобулинов-G к ВПГ 1-ого типа. IgM и IgG к ВПГ 2-ого типа тоже отсутствовали; диагноз первичной инфекции, вызванной ВПГ 1-ого типа, подтверждён методом серологического анализа. После 72 часов курса внутривенного введения антибиотиков и противовирусных препаратов концентрация белых кровяных телец (лейкоцитов) осталась стабильной и составила 15 × 10⁹/L, концентрация С-реактивного белка снизилась до 2 мг/Л, температура пациентки осталась афебрильной. Консилиум акушеров, неонатологов и врачей-инфекционистов состоялся спустя 4 дня после первого осмотра, решили вызвать роды искусственно, так как риск для плода при условии вероятно полностью не излеченного ВПГ или в том случае, если лечение проводилось неправильно, выше, чем риск преждевременных родов. На момент консилиума результаты серологического и ПЦР анализов, подтверждающие наличие первичной инфекции ВПГ  были известны. Кесарево сечение решили не проводить вследствие того, что после разрыва плодовых оболочек прошло 120 часов, а защитный эффект от кесарева сечения по прошествии 6 часов после разрыва плодовых оболочек в профильной литературе не описан. Учитывая нежелательность кесарева сечения для предотвращения заражения плода, роды были осуществлены естественным путём, несмотря на наличие активных язвенных повреждений, вызванных герпесом.  Результаты анализа повторно взятых мазков (с нижней части входа во влагалище) показали наличие стрептококков группы B, вследствие чего во время процедуры стимуляции родов пациентке внутривенно вводили бензилпенициллин и ацикловир.

4. Результат лечения и наблюдение за пациенткой

Стимуляция родов при помощи окситоцина произведена на сроке 30 + 6 недель, через 10 часов произошло разрешение родов естественным путём без осложнений. Пациентка родила мальчика с весом 1830 г., вес плаценты составил 420 г; оценки по шкале Апгара: 1 через 5 минут и 9 через 10 минут. Ребёнок переведён в отделение интенсивной терапии новорождённых для реанимации посредством вентиляции лёгких с положительным давлением и внутривенного введения антибиотиков и ацикловира для терапии диссеминированной инфекции ВПГ. Спустя 30 минут после рождения у новорождённого были взяты мазки, анализ которых показал наличие ВПГ, что указывает на его приобретение ребёнком до рождения. ВПГ обнаружилось во всех мазках с кожи, в образцах плазмы и мочи, однако анализы спинномозговой жидкости и плаценты дали отрицательный результат. У ребёнка не были обнаружены неврологические нарушения, он был оставлен в госпитале, в течение 21 дня ему внутривенно вводился ацикловир, далее назначен ацикловир для приёма орально в объёме 50 мг. три раза в день в течение 6 месяцев после рождения. Наблюдение за пациенткой планировалось осуществлять в течение 6 недель после выписки. За новорождённым велось наблюдение в амбулаторной клинике при госпитале, и на 8 месяце диагностирована задержка развития, особенно развития общей моторики и экспрессивной речи.

Число случаев заболевания новорождённых ВПГ В США колеблется от 1 до 3200-3500 [1–3]. В Австралии серопревалентность беременных женщин составляет 14% [4]. В США число случаев инфицирования беременных первичным ВПГ невысокое и колеблется от 0.6% до 2% населения [2, 5, 6]. Несмотря на то, что инфекция первичным ВПГ у беременных встречается нечасто, диагностирование и правильное лечение этого заболевания являются крайне необходимыми вследствие высокого уровня заболеваемости (30-50%) новорождённых первичным ВПГ на третьем триместре [1, 4, 5, 7]. Данный показатель существенно превосходит уровень заболеваемости новорождённых (1-3%) рецидивирующей инфекцией ВПГ при родах [5, 7]. Инкубационный период ВПГ составляет от 2 до 20 дней, в период до 21 дня образуются язвенные повреждения [4]. При первичном ВПГ материнские антитела ИгG против ВПГ отсутствуют и не передаются плоду через плаценту, что приводит к увеличению распространения вируса и риска передачи ВПГ плоду [4, 5, 7]. Около 85-90% случаев передачи вируса плоду происходит при родах, 5% случаев составляет врождённый ВПГ и 5-15% – приобретённый после родов [2, 4]. К факторам риска передачи относятся первичная инфекция, изолированный из шейки матки ВПГ, инфицирование ВПГ 1-ого типа, инвазивный мониторинг, преждевременные роды и возраст матери менее 21 года [8]. Классификация выделяет три категории ВПГ инфекции у новорождённых: поражение кожи, глаз и слизистой рта; поражение ЦНС; диссеминированная инфекция, при которой 90% случаев в отсутствие лечения заканчиваются летальным исходом [1]. Диссеминированная инфекция встречается у 70% поражённых новорождённых и вероятнее всего встретится у преждевременно рождённых; у примерно 17-20% этих новорожденных разовьются такие долгосрочные заболевания, как микроцефалия, эпилепсия и психические расстройства [5, 6, 9].  Информация до родов о том, подвергся ли уже плод инфицированию ВПГ, может быть применена для планирования лечения. В целях определения скрытой инфекции, обнаруживаемой примерно в 30% случаях преждевременного дородового разрыва плодных оболочек, может быть применён амниоцентез [10]. Однако данный метод эффективен в случае уже случившегося разрыва плодных оболочек, нежели как инструмент внутриутробного мониторинга состояния плода при выжидательной тактике [10]. В нашем институте при подобных обстоятельствах амниоцентез, как правило, не применяется, так как мы задействуем эмпирическое лечение антибиотиками, и большинство пациентов с ПДРПО рожают в течение 48 часов, а почти все пациентки рожают в течение недели [10]. У госпитализированной пациентки язвенные поражения, вызванные ВПГ, находились на шейке матки, что указывало на восходящую инфекцию. Незамедлительное кесарево сечение повышало риск смерти новорождённого, возникновение синдрома дыхательной недостаточности и внутрижелудочкового кровоизлияния в мозг [11]. Публикация на данную тему крайне мало. Рей с соавт. описывает случай, когда анализ околоплодной жидкости при неразорванной плодной оболочке дал положительный результат на ВПГ, последовало кесарево сечение, и оказалось, что плод не заражён [12], из чего можно сделать вывод, что проблема инфицирования плода намного сложнее, чем просто наличие ВПГ в околоплодных водах. В условиях неизбежности родов естественным путём при первичном ВПГ риск передачи вируса новорождённому и заражения составляет 41% [6]. Кесарево сечение в условиях ПДРПО не даёт защитного эффекта [1]. Кесарево сечение может снизить время контакта с вагинальной секрецией матери, содержащей вирус; однако это не исключает риск полностью, и снижает риск на 86% у заражённых ВПГ и не подвергавшихся антивирусному лечению [2, 7, 8]. На данный момент единого мнения, на каком сроке беременности риски инфицирования ВПГ перевешивают риски преждевременных родов [13]. Приводим примеры двух клинических случаев заражения первичным ВПГ при ПДРПО: в первом случае пациентка на сроке 25 недель подверглась выжидательной тактике ведения родов в течение недели и родила при помощи КСНС (кесарева сечения в нижнем сегменте) после начала схваток; во втором случае у пациентки на сроке 24 недели при ПДРПО приняты экстренные роды. В обоих случаях пациенткам вводили ацикловир, что привело к отсутствию ВПГ у плодов [7]. Выжидательная тактика ведения эффективна в период срока от 28 до 32 недель [7]; однако слишком преждевременно рождённые дети подвергнуты перинатальным инфекциям в большей степени [5]. Через неделю вместо продолжения выжидательной тактики ведения была выбрана стимуляция родов, вследствие того, что ацикловир в теле матери не гарантирует защиту плода от восходящей инфекции [7, 14, 15]. Также в данных обстоятельствах невозможно было бы осуществлять выжидательную тактику бессрочно, учитывая то, что для выработки защитных антител ИгG требуется 6-12 недель [2, 15], а вероятность продолжения беременности на такой длительный срок была низка. Несмотря на то, что Американская Корпорация Акушеров и Гинекологов (ACOG) признаёт значимость выжидательной тактики ведения родов у пациенток с ПДРПО и активным ВПГ, на данный момент не существует рекомендаций по длительности её осуществления [16]. Наконец, эффективность ацикловира в снижении риска заражения новорождённого ВПГ не выяснена [6].  Ацикловир попадает через плаценту в околоплодные воды, скапливается в них и выводится печенью плода [2]. Ацикловир может быть менее эффективным при ПДРПО в том случае если объём околоплодных вод снижен. В профильной литературе дана информация о том, что если осуществление антивирусной терапии произошло в течение 6 дней после появления язвенных повреждений, то длительность выделения вируса снизится с 9 дней до 2 дней [17]. Из этого можно сделать вывод, что вирусовыделение у нашей пациентки уже прекратилось,  и что роды естественным путём не были противопоказаны.

ВПГ у новорождённых является причиной серьёзных заболеваний и летального исхода. Понимание всех факторов риска передачи вируса важно при предотвращении инфицирования. Однако неизбежные вагинальные роды при первичном ВПГ приводят к заражению новорождённого менее чем в половине случаев. В попытках найти лучший метод  медицинского обслуживания пациенток с редким сочетанием первичного ВПГ и ПДРПО мы, рискуя, выбираем выжидательную тактику ведения родов вместо преждевременных родов, потому что до сих пор точно не выяснены следующие вопросы: эффективен ли ацикловир, вводимый матери, для предотвращении заражения плода ВПГ; эффективен ли мониторинг околоплодных вод посредством амиоцентеза; и даёт ли кесарево сечение положительный эффект спустя 120 часов после РПО.

Список литературы:

1. Money D., Steben M., Wong T., et al. Guideline for the management of herpes simplex virus in pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2008;208:514–519. [PubMed]

2. Brown Z. A., Gardella C., Wald A., Morrow R. A., Corey L. Genital herpes complicating pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2005;106(4):845–856. doi: 10.1097/01.aog.0000180779.35572.3a. [PubMed] [Cross Ref]

3. Brown Z. A., Wald A., Morrow R. A., Selke S., Zeh J., Corey L. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. The Journal of the American Medical Association. 2003;289(2):203–209. doi: 10.1001/jama.289.2.203. [PubMed] [Cross Ref]

4. Anzivino E., Fioriti D., Mischitelli M., et al. Herpes simplex virus infection in pregnancy and in neonate: status of art of epidemiology, diagnosis, therapy and prevention. Virology Journal. 2009;6, article 40 doi: 10.1186/1743-422x-6-40. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

5. Major C. A., Towers C. V., Lewis D. F., et al. Expectant management of preterm premature rupture of membranes complicated by active recurrent genital herpes. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2003;188(6):1551–1555. doi: 10.1067/mob.2003.388. [PubMed] [Cross Ref]

6. Foley E., Clarke E., Beckett V. A. Management of Genital Herpes in Pregnancy. Royal College of Obstetrics and Gynaecologists and British Association for Sexual Health and HIV; 2014.

7. Ehsanipoor R. M., Major C. A. Herpes simplex and HIV infections and preterm PROM. Clinical Obstetrics and Gynecology. 2011;54(2):330–336. doi: 10.1097/grf.0b013e318217d7a6. [PubMed] [Cross Ref]

8. Westhoff G. L., Little S. E., Caughey A. B. Herpes simplex virus and pregnancy: a review of the management of antenatal and peripartum herpes infections. Obstetrical and Gynecological Survey. 2011;66(10):629–638. doi: 10.1097/ogx.0b013e31823983ec. [PubMed] [Cross Ref]

9. Hollier L. M., Wendel G. D. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008;(1) doi: 10.1002/14651858.CD004946.pub2.CD004946 [PubMed] [Cross Ref]

10. Blackwell S. C., Berry S. M. Role of amniocentesis for the diagnosis of subclinical intra-amniotic infection in preterm premature rupture of the membranes. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 1999;11(6):541–547. doi: 10.1097/00001703-199912000-00001. [PubMed] [Cross Ref]

11. Roberts D. I., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;(3)CD004454 [PubMed]

12. Ray D. A., Evans A. T., Elliott J. P., Freeman R. K. Maternal herpes infection complicated by prolonged premature rupture of membranes. American Journal of Perinatology. 1985;2(2):96–100. doi: 10.1055/s-2007-999923. [PubMed] [Cross Ref]

13. Roberts S. Herpes simplex virus: incidence of neonatal herpes simplex virus, maternal screening, management during pregnancy, and HIV. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2009;21(2):124–130. doi: 10.1097/gco.0b013e3283294840. [PubMed] [Cross Ref]

14. Scott L. L., Prober C. G., Arvin A. M. Perinatal herpes: current status and obstetric management strategies. Pediatric Infectious Disease Journal. 1995;14(10):827–835. doi: 10.1097/00006454-199510000-00001. [PubMed] [Cross Ref]

15. Swiss Herpes Management Forum. Swiss recommendations for the management of genital herpes and herpes simplex virus infection of the neonate. Swiss Medical Weekly. 2004;134(15-16):205–214. [PubMed]

16. American College of Obstetricians and Gynaecologists (ACOG) ACOG practice bulletin no. 82: management of herpes in pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2007;109(6):1489–1498. [PubMed]

17. Mertz G. J., Critchlow C. W., Benedetti J., et al. Double-blind placebo-controlled trial of oral acyclovir in first-episode genital herpes simplex virus infection. The Journal of the American Medical Association. 1984;252(9):1147–1151. doi: 10.1001/jama.252.9.1147. [PubMed] [Cross Ref]

Благодарности:

Автор благодарит доктора Сесилию О’Брайан за помощь в лечении пациентки.

Конфликт интересов:

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов в случае публикации данной работы.