Применение препарата Панавир в комплексном лечении хронического цистита с гиперпластическими изменениями слизистой мочевого пузыря

Абоян И.А., Абоян В.Э., Зиньковская О.В., Скнар В.А. *Кучеров В.А., **Стовбун С.В., **Сафронов Д.Ю., ***Литвин А.А..

МЛПУЗ КДЦ «Здоровье» г.  Ростов-на – Дону, *ООО «Био Фарма», г. Москва,

**РАН Институт химической физики им. Н.Н. Семенова, г. Москва *** ФГУ «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины» ФМБА, г. Москва

Муниципальное лечебно-профилактическое учреждение здравоохранения Клинико-диагностический центр «Здоровья»

344 011, Ростов – на – Дону, Ленинский р-н, Доломановский 70/3

Тел: (863) 67-37-37;

Почта: v-aboyan@yandex.ru

Абоян Игорь Артёмович, д.м.н., заслуженный врач РФ , главный  врач, КДЦ «Здоровье»

Абоян Виталий Эдуардович, к.м.н., врач-уролог высшей категории

Зиньковская Ольга Васильевна, врач-уролог высшей категории

Скнар ВА – к.м.н, врач высшей категории

* ООО «Био Фарма»

115 409 Москва, Кантемировская д. 20/2,

Тел: (495) 921-49-91

Кучеров В.А.

** РАН Институт химической физики им. Н.Н. Семенова, г. Москва

119334, Москва, Косыгина, д.4,

Тел: (495) 939-72-25

Стовбун Сергей Витальевич, снс, к. ф.-м.н.,

Кучеров Владимир Анатольевич, Сафронов Дмитрий Юрьевич.

***  ФГУ «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины» ФМБА, г. Москва 119 992, Москва, ул. Малая Пироговская, 1а, (499) 246-44-01

Литвин Александр Анатольевич к. ф.-м.н.,

 

Ключевые слова: вирус папилломы человека, хроническим циститом с гиперпластическими изменениями слизистой, ВПЧ 16 тип, панавир.

Резюме: В ходе проведенного исследования пациентов, страдающих хроническим циститом с гиперпластическими изменениями слизистой, было отмечено наличие связи воздействия ВПЧ на уроэпителий. Выявленные методом ПЦР выявлены  высокоонкогенными типы преимущественно 16 ВПЧ. В комплексную терапию был включен препарат панавир, что позволило в отдаленном периоде получить достоверно значимый положительный результат, как субъективной оценки, так и отсутствия эпизодов проявления дизурии.

Введение. Вирус папилломы человека (ВПЧ) – чрезвычайно распространенный возбудитель инфекции, преимущественно передаваемый  половым путем. Эпидемиологические аспекты заболевания весьма разноречивы, однако приводимые данные свидетельствуют о широкой распространености папиломавирусной инфекции (ПВИ) в популяции. Частота выявления ПВИ в странах Европы по колеблется от 6 до 47%, в Америке – от 1 до 26%, в Мексике  и Бразилии – до 17%, в Японии – 11%. В США высокий показатель выявляяемости ПВИ, связывают с возросшей сексуальной активностью, который увеличился в 8 раз за 20-летний период[1]. По данным некоторых исследователей, вероятность заражения при половом контакте в среднем составляет 60%.

Отечественные специалисты также свидетельствуют о широкой распространенности ВПЧ в популяции от 34-44% по данным федерального скрининга 2010г[2]. В нашей стране проводились локальные исследования в Москве, в Петербурге, в Краснодарском и Приморском крае, в целом показатель составил около 21,4%. Одновременно проводилась дифференцировка ПВИ по формам: латентная 59%, субклиническая 26,5% и клиническая 14,5%[3,4]. При этом смешанная инфекция наблюдалась у 63% женщин, преимущественно сочетавшаяся с хламидиями, гонококками, микоплазмой и ВПГ 2 типа[5].

Среди отдельных категорий пациентов показатель инфицированности ВПЧ может варьироваться. Так например, среди больных с инфекциями, предаваемыми половым путем (ИППП) он составляет около 95%; при внутриэпителиальных карциномах от 60 до 90%; при цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) различной степени тяжести от 20 до 90%[4,5].

Эпителиальная выстилка аногенитальной области является основной мишенью для 35 типов ВПЧ, при этом 21 тип низкого онкогенного риска (остроконечные кондиломы) и 14 высокого (16 и 18 типы вызывающие онкологические заболевания без экзофитного роста).

ВПЧ чрезвычайно контагиозен, о чем свидетельствует выявляемость у 45-60% мужчин субклинической и клинической формы ПВИ, которые являются партнерами инфицированных женщин. Вирус папилломы может существовать в организме до нескольких лет, не вызывая плоскоклеточных повреждений. Для манифестации процесса необходимы какие-либо инициирующие факторы, приводящие к повреждению тканей. Например, триггерными факторами приводящими к активизации вируса и рецидивированию ПВИ, а также повышающими риск неоплазий с последующей малигнизацией, кроме  сексуального  поведения могут быть: микротравмы; гормональные нарушения, проявляющиеся недостаточностью лютеиновой фазы; гипо- и авитаминозы;  стрессы и интенсивные нагрузки; курение; прием антибиотиков и других препаратов.

ПВИ относятся к оппортунистическим инфекциям, при которых состояние иммунной системы имеет большое значение. Например, снижение количества  клеток Лангерганса приводит к активизации вируса с последующим формированием патологических процессов в урогенитальном тракте (УГТ). Напротив, специфическая стимуляция Т-клеточного иммунного ответа приводит к ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний [6].

Одним из составляющих генома ВПЧ является ранний фрагмент, контролирующий не только репликацию, но и трансформацию клеток, в частности за онкогенность отвечает Е6 и Е7. Достоверно показана связь этих онкобелков с подавлением иммунной системы, которая проявляется в способности этими белками блокировать большинство генов, индуцированных интерфероном, и в торможении антипролиферативных процессов. Поэтому рассчитывать на длительную ремиссию и высокую эффективность индукторов интерферона в качестве основной медикаментозной терапии не приходится. По данным различных авторов рецидив в первые 3-6 месяцев после лечения остроконечных кондилом отмечается в 40-60% случаев [7].

Длительное состояние иммуносупрессии, присоединение микст-инфекции приводит к  интеграции ВПЧ на задней уретре и мочевом пузыре, что приводит к совершенно иному характеру заболевания: слабовыраженные симптомы или бессимптомное течение, характерное при субклинической форме ПВИ [1].

Данные по выявляемости ВПЧ при патологии УГТ также разноречивы, но указывают на высокую распространенность ПВИ. По данным Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова (РАМН) 8-14% женщин клинически здоровых выделят с мочой ВПЧ 16 типа [8].  В исследовании пациентов с опухолями мочевого пузыря, проведенном в РУДН инфицированность  ВПЧ  составила 28,3%[9].

По международным данным этот показатель выделения ВПЧ при переходно-клеточном раке варьируется от 10 до 80%, причем ВПЧ 16 типа обнаруживается в 2,5-3 раза чаще ВПЧ 18 типа [10,11].

По данным египетских исследователей ПЦР анализ в 82% образцов был положительным на ДНК ВПЧ. Из них  выявлено ВПЧ 16 в 42,7% случаев, ВПЧ 18 в 20,7% случаев и ВПЧ 33 в 3,66%. Также выявлены случаи двойной инфекции ВПЧ 16 и 18 в 6,1% образцов. Ни один из типов ВПЧ 6 или 11 не был обнаружен в исследовании соскоба слизистой стенки мочевого пузыря [12]. Также в литературе достаточно ссылок на взаимосвязь явлений хронического цистита, проявляющихся дизурией и дискомфортом в надлобковой области и в уретре, и обнаружением в осадке мочи при цитологическом исследовании клеток уроэпителия инфицированных ВПЧ 16.

Однако мы сегодня не имеем четких указаний на алгоритм диагностики и лечения, ВПЧ-ассоциированых заболеваний мочевыделительной системы (хронического цистита и других поражений слизистой мочевого пузыря ВПЧ).  Это указывает на необходимость проводить дальнейшие исследования, которые могли бы иметь отражения в медицинских технологиях лечения пациентов с заболеваниями мочевого пузыря, вызванными ВПЧ.

Согласно полученным данным из приведенных источников, при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях мочевого пузыря выделяется ВПЧ 16 типа, что является интегративной формой ПВИ и в последствии приводит к злокачественной трансформации на фоне субклинического течения. Следовательно, инвазивная терапия в данном случае не требуется, активность Е6 и Е7 характерная для данного типа инфекции ограничивает использование в качестве монотерапии препараты интерферона. Остается обратиться к противовирусным препаратам доказавших свою эффективность при ПВИ на практике.

В настоящее время к этиотропным препаратам против ВПЧ можно отнести отечественный поливалентный противовирусный препарат растительного происхождения Панавир, который также оказывает иммуномодулирующее и регенерирующее действие и используется в комплексной терапии ПВИ [13].

Согласно результатам исследований, Панавир оказывает противовирусное действие на широкий спектр вирусов, обладает цитопротективным действием, модулирует синтез интерферона. Согласно клиническим исследованиям, после однократной  внутривенной  инъекции раствором Панавира отмечалось повышение способности лимфоцитов к индукции интерферонов 2,7-3 раза. Комбинированное использование препарата способствует удлинению межрецидивного периода в ходе длительного наблюдения до 12 месяцев, прекращению вирусовыделения согласно данным ПЦР в реальном времени, в том числе при ПВИ, когда выявляется нескольких серотипов ВПЧ, включая высоко онкогенные 16 и 18 тип.

Данное исследование нацелено на изучение эффективности комплексного лечения с применением препарата Панавир у пациентов, страдающих хроническим циститом с гиперпластическими изменениями слизистой, которые могут являться результатом воздействия ВПЧ на уроэпителий.

Материалы и методы.

Для участия в исследовании было отобрано 60 пациенток, всем женщинам, включенным в исследование, было выполнено определение наличия ВПЧ в мазке из уретры методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). С целью установления диагноза хронический цистит выполнялись общеклинические анализы, посев мочи, цитологическое исследование осадка мочи, урофлоуметрия и цистоскопия.

Критериями включения в исследование были наличие жалоб на постоянную или часто рецидивирующую дизурию, наличие характерных для ВПЧ изменений при цитологическом исследовании осадка нативной мочи, наличие гиперпластических изменений на слизистой мочевого пузыря и/или лейкоплакии слизистой (неороговевающей плоскоклеточной метаплазии уротелия). Степень выраженности дизурии определялась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (0 – отсутствие неприятных ощущений при мочеиспускании, 10 – невыносимые рези и жжение, делающие невозможным продолжение повседневной деятельности) и с помощью заполнения дневника мочеиспусканий за 3 суток.

Пациентки были рандомизированы на две группы по 30 человек:

Группа № 1 получала стандартное лечение хронического цистита антибиотики, при выявлении микробного агента в посеве мочи, согласно определенной чувствительности; инстилляции противовоспалительных и антисептических средств в мочевой пузырь; физиотерапевтическое лечение;

Группа №2 получала стандартное лечение, в комплексе с внутривенным струйным введением препарата Панавир по схеме 200 мкг на 1, 3, 5, 8 и 11 дни. Через 2 месяца все пациентки группы № 2 получили повторный курс Панавира.

С целью контроля результатов лечения всем пациенткам через 6 месяцев выполнялась повторная цистоскопия, цитологическое исследование осадка нативной мочи и исследование мазка из уретры на наличие ВПЧ методом ПЦР.

Результаты. По частоте наличия бактериальной инфекции, степени выраженности гиперпластических изменений слизистой мочевого пузыря, выявленной при цистоскопии и длительности наличия дизурии, статистически значимой разницы между двумя группами выявлено не было.

При цитологическом исследовании осадка нативной мочи признаки поражения клеток уротелия ВПЧ были выявлены у 22 пациенток в группе № 1 и у 23 пациенток в группе № 2. В мазке из уретры ДНК ВПЧ методом ПЦР выделен у 20 пациентов, из них у 9 пациенток группы № 1 и у 11 женщин из группы № 2. Было проведено типирование  ВПЧ в большинстве  случаев выделен ВПЧ-16 у 18 (90%), ВПЧ 18 у 8 (40%),  ВПЧ 33 и ВПЧ 52 у 4 (20%) Сопутствующая бактериальная инфекция в группе №1 выявлена у 14 пациенток  и в группе №2 у 11.

Среднее количество мочеиспусканий до начала лечения в группе № 1 составило 11±1,8 мочеиспускания в сутки, в группе № 2 – 10,8±2,3. Выраженность болевого синдрома при мочеиспускании (резь) по ВАШ составила 4,7±1,1 и 4,3±1,3 баллов в группах 1 и 2, соответственно. Статистически значимой разницы по этим показателям между группами не выявлено.

После проведенного курса лечения (через 3 месяца) производилась оценка выраженности симптомов. При этом отмечено снижение выраженности болевого синдрома до 1,6±1 балл в группе № 1 и до 1,4±1,1 балл в группе № 2. Также отмечалось и уменьшение частоты мочеиспусканий в обеих группах до 7,3±1,7 и 7,8±1,3 раз в сутки соответственно.

Окончательная оценка результатов лечения производилась через 6 месяцев у пациентов, группа №1 получавшая стандартную терапию и группа №2 дополнительно получали Панавир.

Сравнительный анализ результатов через 6 месяцев

Показатели	До лечения		После лечения
	Группа № 1 (n=30)	Группа № 2 (n=30)	Группа № 1 (n=30)	Группа № 2 (n=30)
Субъективные жалобы (резь)	30	30	9	2
Цитология признаки ПВИ	22	23	18	3
Наличие ДНК ВПЧ в мазке из уретры	9	11	8	1

При контрольном цитологическом исследовании признаки ВПЧ были обнаружены у 18 пациенток группы № 1, а в группе № 2 только у 3-х пациенток (p<0,05). В мазке из уретры ВПЧ выявлялся у 8 пациенток первой группы и у 1 – во второй группе (p<0,05).

Полученные через 6 месяцев после терапии Панавиром  результаты указывают на отсутствие ДНК ВПЧ у 91% пациентов  в группе №2 и, напротив, в  группе №1    по данным ПЦР ВПЧ в уретре выявлен у  88,9%.

При выполнении контрольной цистоскопии через 6 месяцев отмечена следующая динамика при оценке цитоскопической картины.

Сравнительная динамика цитоскопической картины после лечения

Динамика цистоскопической картины	Группа № 1 (n=30)		Группа № 2 (n=30)
нормализация	12	40%	16	53%
уменьшение площади измененной слизистой	8	27%	9	30%
без изменений	8	27%	5	17%
ухудшение	2	6%	-	-

Ухудшения цистоскопической картины во второй группе не было выявлено ни у одной пациентки (р<0,03).

Нежелательных эффектов, связанных с применением Панавира не отмечалось ни у одной больной.

Обсуждение. Диагностика и лечение расстройств мочеиспускания у женщин представляет собой одну из серьезных проблем современной урологии. Хронический цистит является сложной и достаточно часто встречающейся патологией. Лечение этого недуга порой становится настоящей проблемой, как для врача, так и для пациента.

«Зачастую у пациентов с хроническим циститом при детальном обследовании не удается выявить никаких микробных агентов, однако жалобы и, что особенно важно, цистоскопическая картина имеет характерные для этого заболевания изменения слизистой мочевого пузыря.» В нашей клинике, в течение нескольких лет всем пациентам с подозрением на хронический цистит выполняется цитологическое исследование осадка нативной мочи. Было отмечено, что у большинства больных с наличием гиперпластических изменений на слизистой мочевого пузыря, отсутствием лейкоцитурии и роста микрофлоры при посеве мочи выявляются цитологические изменения в клетках уротелия, характерные для поражения ВПЧ.

Полученные данные указывают на возможную взаимосвязь ВПЧ с   хроническим циститом и гиперпластическими изменениями слизистой, поскольку в мазке папилломавирусы были выделены у 20 (30%) пациенток, включенных в исследование, что соответствует международным данным.  Особое значение было уделено результату цитологического исследования осадка нативной мочи у 73% в группе № 1 и у 76% больных в группе № 2 были выявлены характерные для ВПЧ изменения уротелия. Согласно другим источникам воспалительные заболеваний органов малого таза, ассоциированные с ПВИ, варьируются от 10 до 90%, в частности, у 15% случаев хронического воспаления шейки матки, влагалища и вульвы, и у 85% случаев хронического уретрита.  Таким образом, высокая вероятность того, что первопричиной хронического цистита может быть ВПЧ, в нашем исследовании очевидна. Возможно, исследования с помощью ПЦР мазка из уретры недостаточно, и требуется исследование биоптата слизистой мочевого пузыря из зоны поражения для более точной диагностики ПВИ в развитии хронического цистита.

Вместе с тем, отмечаем выраженную положительную динамику в результате лечения Панавиром, проводимого вместе со стандартной внутрипузырной и медикаментозной терапией. Прекращение выделения ВПЧ в группе №2 составило 91%, против дальнейшего выделения ВПЧ в группе №1 в 88,9% случаев по данным ПЦР. Прекращение выделения ВПЧ в группе №2 происходило на фоне уменьшения симптомов и улучшения данных цитологии, что также свидетельствует в пользу возможного участия ВПЧ как этиологического агента в развитии изменений слизистой мочевого пузыря и дизурии. Была выявлена статистически значимая разница в частоте выявления признаков ВПЧ с помощью цитологического исследования после лечения в группе № 1 и № 2.

Субъективная оценка состояния спустя 6 месяцев в группе пациентов, получавших Панавир, указывает как на значительное улучшение результатов оценки состояния с помощью ВАШ, так и на отсутствие повторяющихся эпизодов дизурии.

Заключение. Эффективность противовирусной терапии в отношении симптомов цистита у пациенток, инфицированных ВПЧ, доказанная нами в проведенном исследовании, позволяет предположить вирусную природу самого хронического цистита у этой группы больных. Но, вне всякого сомнения, требуется дальнейшее углубленное изучение вопроса вирусной этиологии (ВПЧ) хронического цистита, сопровождающегося образованием гиперпластических изменений и неороговевающей метаплазии эпителия слизистой мочевого пузыря.

Список литературы:

1. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей / В.А. Молочков, В.И. Киселев, И.В. Рудых, С.Н. Щербо. М. : Издательский дом «Русский врач», 2004. – 44 с.
2. Баткаев Э.А., Рюмин Д.В.,  Дроздова И.С., Кучеров В.А. Дифференцированный подход в комплексном лечении папилломавирусной инфекции гениталий // Вестник последипломного медицинского образования, 2010, №1, с.77-79
3. Катханова О.А. Клинико-морфологические аспекты папилломавирусной инфекции: этиология, патогенез, клиника, диагностика: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2003.
4. Ключарева С.В., Лялина Л.В., Данилов С.И., Каткявичене  Е.В. Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях профилактики их озлокачествления. Российский журнал кожных и венерических болезней, 2007, №4, с.66-70
5. Урогенитальная папилломавирусная инфекция. Методические материалы / Под ред.проф. Дубенского В.В., 2005. с.44
6. Молочков А.В. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей. М.: Издательский дом «Русский врач». 2004. 44 с.
7. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кузнецова Ю.Н., Дубенский В.В., Гармонов А.А., Чхатвал Н.А., Максимов М.О., Литвин А.А., Стовбун С.В., Сергиенко В.И.Клиническая эффективность Панавира в терапии папилломавирусной инфекции //Клиническая дерматология и венерология – 2006. -№1. -  С.81-83
8. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина // Consilium Medicum. 2006. Т. 8. № 1. C. 14-18.
9. Мяндина Г.И., Пягай П.Э., Иткес А.В. и др. Детекция генома вируса папилломы человека типа 16 в клетках опухолей периферической крови пациентов, страдающих раком мочевого пузыря. Вестник РУДН. Серия Медицина; 2003;5(24):29—32.
10. Trofimova O., Kuevda D., Shipulina O. et al. // 25-th International Papillomavirus Conference. — Malmo, Sweden, 2009. — P. 29.58.
11. Van den Brule A. J. C., Snijders P. J. F., Gordijn R. I. J. et al. // J. Gen. Virol. — 1990. — Vol. 71. — P. 173—181.)
12. 2008;10(10):232 © 2008 Medscape Medscape J Med. 2008; 10 (10): P.  232
13. Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин, обусловленная ВПЧ 16-го и 18-го типов. Варианты течения, тактика ведения. Автореферат кандидатской диссертации. Екатеринбург. 2003 г